免疫检查点抑制剂简介

作用机制

• T细胞表面有T细胞受体和共刺激分子
• 较早发现的共刺激分子提供第二信号使T细胞活化
• 较晚发现的共刺激分子如CTLA - 4和PD - 1是免疫“刹车”分子
• 肿瘤细胞使T细胞失能，靶向药物解除抑制发挥抗肿瘤效应
• T细胞共刺激分子：早期共刺激分子激活T细胞，晚期共刺激分子抑制活化T细胞增殖分化
• 肿瘤免疫逃逸：肿瘤细胞表达配体使T细胞失能
• 抗肿瘤效应：抗CTLA - 4和抗PD - 1/PD - L1药物解除肿瘤细胞对T细胞抑制

种类和特点

• CTLA - 4及其抑制剂
  • CTLA - 4表达在活化T细胞，与配体结合中止T细胞反应
  • CTLA - 4抑制剂减少Treg抑制，激活TCR
  • 伊匹木单抗上市早，单药效果有限，联合治疗有前景
  • CTLA - 4抑制T细胞反应和介导Treg抑制功能，伊匹木单抗可减少Treg抑制
• PD - 1/PD - L1及其抑制剂
  • PD - 1有两个配体，肿瘤细胞表达PD - L1阻断T细胞激活
  • PD - 1/PD - L1抑制剂阻断通路恢复免疫杀伤功能
  • 暂无头对头临床研究比较PD - 1和PD - L1抑制剂疗效
  • PD - 1与配体结合阻断T细胞激活，抑制剂恢复免疫杀伤功能，PD - 1抑制剂总体生存获益可能更佳
• PD - 1/CTLA - 4双特异性抗体或组合抗体
  • 阻断PD - 1和CTLA - 4信号通路，促进T细胞免疫活化
  • 阻断PD - 1和CTLA - 4信号通路免疫抑制反应
• PD - 1/VEGF双特异性抗体
  • 阻断PD - 1与配体结合及VEGF与受体结合，有双重机制
  • 具备免疫检查点和抗血管生成抑制双重机制
• LAG - 3及其抑制剂
  • LAG - 3表达于免疫细胞表面，诱导免疫细胞耗竭
  • LAG - 3抑制剂联合纳武利尤单抗改善黑色素瘤患者PFS
  • LAG - 3诱导免疫细胞耗竭，relatlimab联合纳武利尤单抗可改善黑色素瘤患者PFS
• TIGIT及其抑制剂
  • TIGIT在淋巴细胞高表达，配体结合导致免疫细胞耗竭
  • TIGIT抑制剂逆转NK细胞功能耗竭
  • TIGIT使肿瘤内杀伤细胞耗竭，抑制剂逆转NK细胞功能耗竭
• TIM - 3及其抑制剂
  • TIM - 3参与肿瘤免疫耐受和T细胞耗竭
  • 阻断TIM - 3途径增强肿瘤细胞免疫功能
  • TIM - 3属于TIM基因家族，是活化诱导的抑制性分子，参与肿瘤免疫耐受和T细胞耗竭；阻断TIM - 3途径增强肿瘤细胞免疫功能，促进T细胞产生干扰素 -γ
• 获批情况
  • 美国FDA、EMA和中国NMPA已批准多种ICI上市
  • 截至2025年5月，中国NMPA批准24种ICI临床应用
  • 伊匹木单抗是最早获批的ICI，帕博利珠单抗是最早获批的PD - 1抑制剂

生物标志物

• PD - L1表达
  • 是PD - 1/PD - L1抑制剂直接作用靶点，疗效与表达水平相关
  • 并非预测ICI疗效的理想生物标志物
  • 子宫颈癌和GTN组织中PD - L1广泛表达，联合治疗时无论表达是否阳性都可能有临床反应
  • 在子宫颈癌和GTN组织广泛表达，阳性肿瘤总体有效率较高
  • 联合治疗中，无论表达是否阳性，均可能有持久临床反应
• 肿瘤突变负荷
  • 通过全外显子测序获得，理论上与免疫治疗疗效正相关
  • 作为预测标志物尚存争议
  • 子宫内膜癌分子分型中POLE超突变型和MSI中TMB较高
  • 通过全外显子测序获得体细胞突变数量
  • 理论上与免疫治疗疗效正相关，TMB越高效果越好
  • 子宫内膜癌分子分型中，POLE超突变型和MSI的TMB较高，是潜在获益人群
• 错配修复缺陷或微卫星高度不稳定
  • dMMR可致MSI，使肿瘤更易突变
  • MMR状态可预测PD - 1/PD - L1抑制剂疗效
  • 错配修复缺陷（dMMR）可致MSI，增加体细胞突变
• 其他生物标志物
  • 肿瘤微环境相关指标如TILs、GEP及TME分型与疗效相关，但缺乏高质量证据
  • 一些突变基因可预测疗效，部分患者可能存在超进展风险
  • 部分ICI获泛瘤种适应证
  • 肿瘤微环境（TME）相关
    • TILs、T细胞炎症基因表达谱（GEP）及基于转录组数据的TME分型与疗效相关，但证据不足
  • 突变基因相关
    • JAK家族、DDR基因等影响免疫治疗疗效
    • B2M、HLA - DRA等影响抗原呈递的基因
    • ARID1A和KRAS突变患者易获益，EGFR、ALK、VHL和TSC2突变患者可能超进展
  • 泛瘤种适应证
    • 几种ICI获批用于MSI - H或dMMR以及TMB - H的不可切除或转移性实体瘤治疗

免疫治疗疗效评价

免疫相关疗效评价标准

• 2009年首个irRC对新病灶和PD定义划分有新规定
• 双径测量法可重复率低，未广泛应用

实体瘤免疫治疗疗效评价标准

• 2017年提出iRECIST，有全新疗效评价术语
• 引入iUPD和iCPD概念，采用循环反复评价模式
• 可捕获非典型反应类型，处理假性进展和HPD需结合临床状态评估
• 引入待证实的疾病进展（iUPD）和已证实的疾病进展（iCPD）概念
• 可捕获免疫治疗非典型反应类型

实体瘤免疫治疗疗效改良评价标准

• 2018年提出imRECIST，采用单径测量法
• 评定PD时只计算基线可测量病灶

非典型反应模式

• 包括延迟反应、混合缓解、假性进展等
• 假性进展发生率低，分早期和迟发性，可通过多种方法评估甄别
• HPD发生率较高，机制不明，部分基因扩增可能介导发生
• 大部分患者临床疗效反应符合RECIST 1.1
• 假性进展发生率一般<10%，分早期和迟发性
• 疾病超进展（HPD）总体发生率9.2%，65岁以上老年患者发生率高

常用评价标准

• RECIST 1.1是主要评价方法
• irRC待完善，仅作参考

泛瘤种应用

• 泛瘤种治疗定义：以生物标志物为导向，非病变发生部位指导治疗
• 获批泛瘤种适应证的ICI：帕博利珠单抗、dostarlimab - gxly、恩沃利单抗等
• 获批依据及研究情况
  • 帕博利珠单抗：美国FDA 2017年加速批准，中国NMPA 2023年有条件批准、2024年正式批准用于不可切除或转移性MSI - H/dMMR成人晚期实体瘤患者；2020年美国FDA加速批准用于TMB - H实体瘤患者
  • 国产PD - 1/PD - L1抑制剂：恩沃利单抗、替雷利珠单抗等获批MSI - H/dMMR泛瘤种适应证
  • 恩沃利单抗：2021年中国NMPA批准用于不可切除或转移性MSI - H/dMMR成人晚期实体瘤
  • 替雷利珠单抗：2022年中国NMPA批准用于既往经治、局部晚期不可切除或转移性MSI - H/dMMR实体瘤
  • 斯鲁利单抗：2022年中国NMPA批准用于不可切除或转移性MSI - H成人晚期实体瘤
  • 普特利单抗：2022年中国NMPA批准用于不可切除或转移性MSI - H/dMMR晚期实体瘤
• 晚期/复发妇科肿瘤泛瘤种推荐：MSI - H/dMMR帕博利珠单抗为2A类，其他为2B类；TMB - H帕博利珠单抗为2B类
• 晚期/复发妇科肿瘤推荐
  • MSI - H/dMMR：帕博利珠单抗2A类，恩沃利单抗等2B类
  • TMB - H：帕博利珠单抗2B类

妇科肿瘤应用

子宫内膜癌

• 特点：PD - 1/PD - L1表达比例高，MSI - H和（或）dMMR发生率高，TMB - H者占一定比例，晚期/复发性是ICI治疗获益较大肿瘤
• 获批适应证的ICI：帕博利珠单抗、dostarlimab - gxly等
• PD - 1/PD - L1表达比例较高
• MSI - H和（或）dMMR发生率较高，TMB - H者占11.2%
• 晚期/复发性是ICI治疗获益较大的妇科恶性肿瘤

ICI单药治疗

• 帕博利珠单抗：KEYNOTE系列研究，MSI - H/dMMR患者ORR为50% - 53%，TMB - H患者ORR为46.7%，PD - L1表达阳性患者ORR为13%；2022年美国FDA和EMA批准用于特定MSI - H/dMMR子宫内膜癌患者
• 纳武利尤单抗：NCI - MATCH(EAY131）研究Z1D亚组，子宫内膜样腺癌等患者ORR为45.4%
• 新辅助治疗探索：纳武利尤单抗、帕博利珠单抗有一定疗效，待更多数据验证
• 应用于至少接受过一次标准化疗后进展的晚期/复发患者，MSI - H/dMMR患者ORR为50% - 53%，TMB - H患者ORR为46.7%，PD - L1表达阳性患者ORR为13%
• 2022年美国FDA和EMA批准用于治疗接受全身治疗后疾病进展且不适合接受治愈性手术或放疗的MSI - H/dMMR的子宫内膜癌患者
• 新辅助治疗：纳武利尤单抗（NIVEC研究）、帕博利珠单抗（NCT04262089）探索免疫治疗用于dMMR子宫内膜癌的新辅助治疗，显示一定疗效，尚待更多数据验证

ICI联合治疗

联合抗血管生成治疗

• 机制：抗血管生成药物与ICI协同增强疗效
• 研究及获批情况
  • KEYNOTE - 775/Study309：帕博利珠单抗联合仑伐替尼改善全部患者预后，美国FDA 2021年批准用于特定非MSI - H/dMMR子宫内膜癌患者
  • ENGOT - en9/LEAP - 001：仑伐替尼联合帕博利珠单抗对既往化疗进展患者有效
  • 国内研究：贝莫苏拜单抗联合安罗替尼、信迪利单抗联合呋喹替尼获批相应适应证；卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼、安罗替尼联合信迪利单抗有一定疗效
  • 帕博利珠单抗联合仑伐替尼
    • KEYNOTE - 775/Study309研究：改善包括pMMR在内全部患者的预后，2021年美国FDA批准用于既往接受全身治疗后出现疾病进展的晚期/复发非MSI - H/dMMR的子宫内膜癌患者（不适宜手术或放疗者）
    • III期ENGOT - en9/LEAP - 001研究：可作为既往化疗进展患者的有效治疗方案
  • 国内研究
    • 贝莫苏拜单抗联合安罗替尼：2024年中国NMPA批准用于既往系统性抗肿瘤治疗后失败且不适合进行根治性手术治疗或根治性放疗的非MSI - H或非dMMR的复发性或转移性子宫内膜癌的治疗
    • 信迪利单抗联合呋喹替尼：2024年中国NMPA批准用于既往系统性抗肿瘤治疗后失败且不适合进行根治性手术治疗或根治性放疗的晚期pMMR子宫内膜癌患者
    • 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼：ORR为44.4%，中位PFS时间为6.2个月
    • 安罗替尼联合信迪利单抗：ORR为73.9%，中位PFS时间尚未达到

联合化疗

• 机制：化疗提高肿瘤抗原呈递等，与ICI协同增强效果
• 临床研究提示有望成一线治疗标准方案
• 帕博利珠单抗联合标准化疗（卡铂和紫杉醇）：KEYNOTE - 868/NRG - GY018研究显示无论MMR状态，患者均可显著获益
• 阿替利珠单抗联合紫杉醇＋卡铂：III期随机对照ENGOT - en7/MaNGO/AtTEnd研究显示总体人群预后改善主要归功于dMMR亚组人群
• 度伐利尤单抗联合卡铂／紫杉醇化疗后度伐利尤单抗±奥拉帕利一线维持治疗：DUO - E/GOG - 3041/ENGOT - EN10研究提示度伐利尤单抗可改善dMMR亚组的预后；度伐利尤单抗＋奥拉帕利可能增强在pMMR亚组的预后获益
• 免疫治疗联合放化疗：III期ENGOT - en11/GOG - 3053/KEYNOTE - B21研究提示dMMR者术后辅助化疗（联合／不联合放疗）联合帕博利珠单抗可带来DFS获益

一线治疗研究

• KEYNOTE - 868/NRG - GY018
  • 研究设计：随机、盲法、安慰剂对照III期，对比帕博利珠单抗联合化疗与安慰剂联合化疗对晚期/复发一线患者疗效和安全性
  • 结果：dMMR和pMMR队列PFS有差异，帕博利珠单抗联合化疗组有获益趋势
• ENGOT - en7/MaNGO/AtTEnd
  • 研究设计：III期随机对照，比较紫杉醇＋卡铂联合阿替利珠单抗与单纯化疗
  • 结果：dMMR人群PFS和OS获益，总体人群预后改善归功于dMMR亚组
• DUO - E/GOG - 3041/ENGOT - EN10
  • 研究设计：III期随机对照，度伐利尤单抗联合化疗后度伐利尤单抗±奥拉帕利一线维持治疗
  • 结果：B组和C组PFS显著延长，C组OS改善，度伐利尤单抗改善dMMR亚组预后，度伐利尤单抗＋奥拉帕利增强pMMR亚组预后获益

术后辅助治疗研究

• ENGOT - en11/GOG - 3053/KEYNOTE - B21
  • 研究设计：III期随机对照，评估术后辅助化疗联合/不联合放疗联合帕博利珠单抗效果
  • 结果：总人群中未显著改善DFS，dMMR人群中可改善DFS

治疗推荐级别

• 既往治疗失败的晚期/复发性伴MSI - H /dMMR患者
  • 帕博利珠单抗：2A类
  • 纳武利尤单抗、度伐利尤单抗：2B类
• 既往治疗失败的MSS/pMMR晚期/复发性患者
  • 帕博利珠单抗联合仑伐替尼：1类
  • 贝莫苏拜单抗联合安罗替尼、信迪利单抗联合呋喹替尼：2A类
  • 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼、信迪利单抗联合安罗替尼：3类
• 晚期/复发性患者一线治疗
  • 紫杉醇 + 卡铂 + 帕博利珠单抗联合治疗，帕博利珠单抗维持治疗：1类
  • MSI - H /dMMR患者一线治疗
    • 紫杉醇 + 卡铂 + 度伐利尤单抗联合治疗，度伐利尤单抗维持治疗：1类
    • 紫杉醇 + 卡铂 + 阿替利珠单抗联合治疗，阿替利珠单抗维持治疗：2A类
  • MSS/pMMR患者一线治疗：紫杉醇 + 卡铂 + 度伐利尤单抗联合治疗＋，度伐利尤单抗 + 奥拉帕利维持治疗：2A类
• III - IV期dMMR患者术后辅助治疗：紫杉醇 + 卡铂 + 帕博利珠单抗联合治疗，帕博利珠单抗维持治疗：2B类
• 既往治疗失败的晚期／复发性伴MSI -H /dMMR患者
  • 帕博利珠单抗：2A类推荐
  • 纳武利尤单抗、度伐利尤单抗：2B类推荐
• 既往治疗失败的MSS/pMMR晚期／复发性患者
  • 帕博利珠单抗联合仑伐替尼：1类推荐
  • 贝莫苏拜单抗联合安罗替尼、信迪利单抗联合呋喹替尼：2A类推荐
  • 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼、信迪利单抗联合安罗替尼：3类推荐
• 晚期／复发性患者一线治疗
  • 紫杉醇+卡铂+帕博利珠单抗联合治疗，帕博利珠单抗维持治疗：1类推荐
• 晚期／复发性MSI -H /dMMR患者一线治疗
  • 紫杉醇+卡铂+度伐利尤单抗联合治疗，度伐利尤单抗维持治疗：1类推荐
  • 紫杉醇+卡铂+阿替利珠单抗联合治疗，阿替利珠单抗维持治疗：2A类推荐
• III ~IV期dMMR患者术后辅助治疗
  • 紫杉醇+卡铂+帕博利珠单抗联合治疗，帕博利珠单抗维持治疗：2B类推荐

子宫颈癌

ICI单药治疗

PD - 1/PD - L1抑制剂单药治疗

• 帕博利珠单抗：PD - L1表达阳性者ORR为17.0%，FDA批准用于特定患者
• 纳武利尤单抗：ORR为4.0% - 26.0%
• 赛帕利单抗：二阶段ORR为27.8%，NMPA批准用于特定患者
• 索卡佐利单抗：ORR为15.4%，NMPA批准用于复发性或转移性患者
• 恩朗苏拜单抗：ORR为29%，NMPA批准用于特定患者，PD - L1阴性肿瘤患者也有一定疗效
• 信迪利单抗：联合安慰剂组ORR为23.5%
• 帕博利珠单抗：PD - L1表达阳性的转移性／复发子宫颈癌患者ORR为17.0%；美国FDA于2018年6月加速批准，2021年10月完全批准用于化疗期间或化疗后疾病进展、CPS≥1分的患者；中国NMPA于2023年6月批准赛帕利单抗用于既往接受过一线或以上含铂标准化疗后进展、PD - L1表达阳性（CPS≥1）的患者
• 纳武利尤单抗：转移性／复发子宫颈癌治疗中ORR为4.0% - 26.0%
• 赛帕利单抗：二阶段ORR为27.8%，DCR为54.4%，中位PFS时间为3.7个月，中位OS时间为16.8个月
• 索卡佐利单抗：关键剂量扩增阶段ORR为15.4%，中位PFS时间为4.44个月，中位OS时间为14.72个月；中国NMPA于2023年12月批准用于治疗复发性或转移性子宫颈癌
• 恩朗苏拜单抗：II期研究中ORR为29%，更新生存分析显示治疗后肿瘤评价患者中位PFS时间为3.81个月，中位OS时间为21.26个月；中国NMPA于2024年6月批准用于治疗至少一线含铂方案化疗失败、PD - L1表达阳性的复发或转移性宫颈癌患者；SG001201801研究提示在PD - L1阴性肿瘤患者中ORR为20.0%，中位PFS为4.3个月
• 信迪利单抗联合安慰剂组：入组患者ORR为23.5%，PD - L1 CPS≥1的患者ORR数值更高；mPFS为4.2个月，mOS为17.2个月

PD - 1/CTLA - 4双特异性抗体或组合抗体治疗

• 卡度尼利单抗：ORR为32.3%，NMPA批准用于特定患者
• 艾帕洛利托沃瑞利单抗：ORR为33.8%，NMPA批准用于特定患者
• 卡度尼利单抗：AK104 - 201研究中ORR为32.3%，DCR为51.5%，中位PFS时间为3.7个月，18个月OS率为51.2%；2022年中国NMPA批准用于治疗既往接受含铂化疗治疗失败的复发／转移性宫颈癌患者
• 艾帕洛利托沃瑞利单抗：DUBHE - C - 206研究中ORR为33.8%，DCR为64.9%，中位PFS时间达到5.4个月；中国NMPA于2024年9月批准用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者

ICI联合治疗

既往经治进展的复发/转移性患者

• 卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼：ORR为42.9%，NMPA批准用于特定患者
• 卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼：ORR为55.6%
• 斯鲁利单抗联合白蛋白紫杉醇：ORR为57.1%
• 替雷利珠单抗联合安罗替尼：ORR为31.3%
• 信迪利单抗联合安罗替尼：ORR为59%
• 卡瑞利珠单抗联合苹果酸法米替尼：II期SHR - 1210 - II - 217研究中联合组ORR为42.9%，中位PFS时间为8.1个月，中位OS时间为20.6个月；中国NMPA于2025年5月批准用于既往接受含铂化疗治疗失败但未接受过贝伐珠单抗治疗的复发或转移性宫颈癌患者
• 卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼：II期CLAP研究中ORR为55.6%，中位PFS时间为8.9个月，中位DOR为16.6个月，中位OS为20.3个月
• 斯鲁利单抗联合白蛋白紫杉醇：II期HLX10 - 011 - CC201研究中ORR为57.1%，中位PFS时间为5.7个月，中位OS时间为15.5个月
• 替雷利珠单抗联合安罗替尼：II期研究中16例疗效可评估者ORR为31.3%，DCR为93.8%
• 信迪利单抗联合安罗替尼：II期研究中39例疗效可评估患者ORR为59%，DCR为94.9%，中位PFS时间为9.46个月，中位OS时间为17.4个月

一线治疗

• KEYNOTE - 826：帕博利珠单抗联合含铂化疗显著改善PFS和OS
• BEATcc：阿替利珠单抗联合含铂化疗＋贝伐珠单抗显著改善PFS和OS
• 帕博利珠单抗联合含铂化疗（加或不加贝伐珠单抗）：KEYNOTE - 826研究提示可显著改善患者PFS和OS
• 阿替利珠单抗联合含铂化疗＋贝伐珠单抗：BEATcc研究提示可显著改善患者PFS和OS
• 卡度尼利单抗联合含铂化疗（加或不加贝伐珠单抗）：AK104 - 303研究提示可显著改善全人群患者PFS和OS；2025年5月中国NMPA批准用于持续、复发或转移性宫颈癌的一线治疗
• 艾帕洛利托沃瑞利单抗联合化疗（紫杉醇／顺铂或卡铂加或不加贝伐珠单抗）：II期DUBHE - C - 204研究中确认ORR为75.9%，DCR为98.3%，中位PFS时间达到15.1个月
• 恩朗苏拜单抗联合化疗（紫杉醇／顺铂或卡铂加或不加贝伐珠单抗）：III期SYSA1802 - 007研究安全导入阶段ORR为80.6%，中位PFS时间为15.1个月
• 替雷利珠单抗联合化疗（紫杉醇／卡铂或顺铂＋贝伐珠单抗）：II期BGB - A317 - 2007研究中ORR为83.0%，12个月PFS率为79.9%
• 特瑞普利单抗联合治疗：两项II期研究，一项联合同步放化疗ORR为58.3%，中位PFS时间为8.61个月；另一项联合化疗ORR为77.3%

局部晚期子宫颈癌患者一线联合CCRT甚至联合新辅助化疗

• 度伐利尤单抗联合CCRT：III期CALLA研究未达到改善PFS的主要终点
• 帕博利珠单抗联合CCRT：KEYNOTE - A18研究显示可显著改善高危局部晚期宫颈癌患者，特别是FIGO 2014 III - IVA期患者的PFS和OS；美国FDA、中国NMPA先后于2024年1月、12月批准用于FIGO2014III - IVA期宫颈癌的初治治疗
• 替雷利珠单抗联合同步放化疗：研究中近距离放疗前所有患者总的肿瘤退缩率为91.5%，完成同步放化疗后6个月ORR为100%，中位随访14.9个月未观察到疾病进展或死亡
• 卡度尼利单抗联合CCRT：III期COMPASSION - 18随机对照研究安全导入阶段ORR达到100%，12个月PFS率为74.9%
• 特瑞普利单抗联合同步放化疗：研究中3个月ORR为95.5%，中位随访10个月ORR为100%，PFS率为90.1%，OS率为95.5%

持续性、复发性或转移性宫颈癌

• 一线治疗研究
  • AK104 - 303(COMPASSION - 16）研究：卡度尼利单抗联合含铂化疗（加或不加贝伐珠单抗），中位PFS为13.3个月，中位OS未达到，优于含铂化疗组
  • II期DUBHE - C - 204研究：艾帕洛利托沃瑞利单抗联合化疗，ORR为75.9％，DCR为98.3%，中位PFS为15.1个月
  • III期SYSA1802 - 007研究：恩朗苏拜单抗联合化疗，ORR为80.6%，中位PFS为15.1个月
  • II期BGB - A317 - 2007研究：替雷利珠单抗联合化疗，ORR为83.0%，PD - L1阳性和阴性者ORR分别为85.3％和100%，中位PFS未达到
  • 特瑞普利单抗联合治疗研究：联合同步放化疗ORR为58.3%，中位PFS为8.61个月；联合化疗ORR为77.3％

局部晚期子宫颈癌

• 同步放化疗联合免疫治疗研究
  • III期CALLA研究：CCRT联合度伐利尤单抗未改善PFS
  • KEYNOTE - A18研究：帕博利珠单抗联合CCRT，2年PFS率和OS率优于CCRT组，中国人群PFS改善更优
  • 替雷利珠单抗联合同步放化疗：近距离放疗前肿瘤退缩率91.5%，同步放化疗后6个月ORR为100%，未观察到进展或死亡
  • III期COMPASSION - 18研究：卡度尼利单抗联合CCRT，ORR达100%，中位DOR未达到，12个月PFS率为74.9%
  • 同步放化疗联合特瑞普利单抗：3个月ORR为95.5%，中位随访10个月ORR为100%，PFS率为90.1%，OS率为95.5%
• 新辅助治疗联合免疫检查点抑制剂研究
  • II期NA - CI研究：新辅助化疗联合卡瑞利珠单抗，全分析集ORR达98%，pCR率为38%，2年EFS为94.6%，2年OS率达97.9%

治疗推荐

• PD - L1表达阳性既往治疗失败复发/转移性宫颈癌：帕博利珠单抗等2A类，纳武利尤单抗等2B类，斯鲁利单抗联合等3类
• PD - L1表达阴性既往治疗失败复发/转移性宫颈癌：恩朗苏拜单抗3类
• 既往治疗失败复发/转移性宫颈癌：卡度尼利单抗等2A类，卡瑞利珠单抗联合等3类
• PD - L1阳性持续性、复发性或转移性宫颈癌一线治疗：帕博利珠单抗联合1类，恩朗苏拜单抗联合2B类
• 持续性、复发性或转移性宫颈癌一线治疗：卡度尼利单抗联合1类，阿替利珠单抗联合等3类
• 局部晚期子宫颈癌（FIGO 2014 III ~ IVA期）初始治疗：帕博利珠单抗联合同步放化疗1类
• 局部晚期子宫颈癌（FIGO 2018 III ~ IVA期）初始治疗：帕博利珠单抗联合同步放化疗2B类，卡度尼利单抗联合同步放化疗3类
• 局部晚期子宫颈癌新辅助化疗：卡瑞利珠单抗联合化疗2B类
• 新辅助治疗联合免疫检查点抑制剂
  • II期研究探索，疾病反应率高，部分患者可免辅助治疗
  • II期NA - CI研究：PD - L1阳性局部晚期宫颈癌，新辅助化疗联合卡瑞利珠单抗，疗效显著

卵巢癌

ICI单药治疗

• KEYNOTE - 158研究：MSI - H／dMMR卵巢癌患者ORR为32%
• II期PEACOCC研究：帕博利珠单抗治疗晚期妇科透明细胞癌，12周PFS率43.8%，ORR为25.0%
• 临床试验多处于I - II期，总体反应率不高
• 部分特定类型患者有一定反应率

ICI联合治疗

• ICI联合化疗
  • III期KEYNOTE - B96研究：帕博利珠单抗联合紫杉醇周疗（±贝伐珠单抗），PFS较对照组显著延长，PD - L1阳性亚组获益更显著，OS显著延长
  • II期BRIGHT研究：替雷利珠单抗＋贝伐珠单抗＋白蛋白结合型紫杉醇治疗铂耐药复发卵巢癌，ORR为48.6%，中位PFS为7.3个月
  • 联合化疗：一线及铂敏感复发后PFS未获益，铂耐药复发有改善但反应时间短
  • 近期III期KEYNOTE - B96研究、II期BRIGHT研究有进展
• ICI联合靶向药物
  • II期INOVA研究：信迪利单抗联合贝伐单抗治疗复发或持续性卵巢透明细胞癌，ORR达40.5%
  • MEDIOLA研究：奥拉帕利联合度伐利尤单抗，ORR达71.9%
  • TOPACIO/KEYNOTE - 162研究：尼拉帕利联合帕博利珠单抗，ORR仅为18%
  • 联合靶向药物：部分研究有结果，与不同药物联合效果不同
• ICI联合其他ICI
  • NRG GY003研究：纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，ORR显著提高，mPFS时间显著延长
  • 联合其他ICI：NRG GY003研究显示联合治疗有优势
• ICI联合PARP抑制剂
  • DUO - O研究：度伐利尤单抗联合治疗可改善PFS，中期OS未见获益
  • KEYLYNK - 001研究：帕博利珠单抗联合治疗显著改善PFS，特定亚组中帕博利珠单抗单药可改善PFS和OS
  • 联合PARP抑制剂一线维持：部分研究有提示效果

治疗推荐

• 既往治疗失败卵巢透明细胞癌：帕博利珠单抗、信迪利单抗联合贝伐珠单抗治疗2B类
• 铂耐药复发卵巢癌患者：帕博利珠单抗联合紫杉醇周疗（加或不加贝伐珠单抗）治疗2A类
• BRCA野生型（BRCAwt）且CD8 + TILs≥3的铂耐药复发患者：替雷利珠单抗 + 贝伐珠单抗 + 白蛋白结合型紫杉醇治疗2B类
• 不常规推荐ICI单药治疗
• 不同情况推荐不同联合治疗方案

妊娠滋养细胞肿瘤

研究结果

• 系统评价与荟萃分析：帕博利珠单抗在高危及多药耐药GTN患者中完全缓解率为71.6%
• TROPHIMMUN研究
  • 队列A：avelumab治疗甲氨蝶呤单药化疗耐药低危GTN患者，CR率为53%，不推荐作为一线补救治疗
  • 队列B：针对多药化疗耐药高危组GTN患者，提前终止
• CAP 01研究：卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼治疗高危化疗难治／复发GTN，ORR为55%，CR率为50%，中位PFS为9.5个月
• 多中心回顾性研究：PD - 1抑制剂联合化疗组ORR和CR率高于单药组，PFS显著长于单药组

治疗推荐

• 低危GTN患者：不推荐ICI用于耐药患者首选治疗
• 高危耐药／复发GTN患者：帕博利珠单抗单药、卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼、化疗联合PD - 1抑制剂治疗2B类
• 低危GTN患者
  • TROPHIMMUN研究队列A：avelumab治疗反应率低于放线菌素 - D
  • 不推荐ICI用于耐药首选治疗
• 高危耐药/复发GTN患者
  • 多项研究探索不同治疗方案效果
  • 推荐帕博利珠单抗单药、卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼、化疗联合PD - 1抑制剂治疗

外阴/阴道肿瘤

外阴/阴道黑色素瘤

• 疾病特点：少见恶性肿瘤，病死率高，5年OS率约20%，黏膜型预后差
• ICI治疗：借鉴皮肤型经验，用于既往治疗失败晚期/转移、一线治疗及IIB - IV期术后辅助
• 药物批准：美国FDA批准伊匹木单抗、纳武利尤单抗；中国NMPA批准帕博利珠单抗、特瑞普利单抗、普特利单抗
• 研究证据：回顾性研究显示治疗反应率；法国、韩国研究有不同疗效
• 推荐意见：帕博利珠单抗等用于不可切除或转移性及术后辅助治疗（2B类）
• ICI治疗可借鉴皮肤型黑色素瘤经验
• 多项研究显示不同ICI治疗效果
• 推荐多种ICI用于治疗及辅助治疗

外阴/阴道癌

• 研究情况：ICI治疗研究较少
• 研究证据：KEYNOTE - 158等多项研究有不同疗效数据
• 推荐意见：帕博利珠单抗用于PD - L1阳性晚期或复发外阴癌（2B类），纳武利尤单抗用于晚期或复发外阴/阴道癌（3类），可参照子宫颈癌推荐
• 多项研究评估不同ICI治疗效果
• 推荐帕博利珠单抗、纳武利尤单抗治疗，也可参照子宫颈癌推荐意见

免疫相关不良事件及其处理

irAEs概述

• 关注原因：ICI临床应用广泛，irAEs处理成重要问题
• 参考指南：ESMO、SITC、ASCO联合NCCN发布相关指南

irAEs机制和特点

• 发生机制：ICI调节T细胞激活攻击肿瘤同时损伤正常细胞
• 特点：无规律，可在治疗各阶段、各器官发生，联合治疗风险增加，与药物等有关，CTLA - 4抑制剂反应更重
• 免疫激活损伤正常细胞致irAEs
• 无规律，可在任意时间、器官组织发生，联合治疗风险增加且时间提前
• 与药物、肿瘤、疾病状态有关，CTLA - 4抑制剂反应更重

irAEs分级及处理

• 分级：G1 - G5，从轻度到死亡
• 常见不良事件处理
  • 输注反应：不同级别有不同处理方式，严重时永久停药
  • 皮疹：按面积和症状分级处理，严重时暂停或永久停药
  • 瘙痒：依严重程度处理，部分严重患者可停药
  • 甲状腺功能异常：不同功能异常及级别有不同处理
  • 肝脏毒性：按指标升高程度处理，严重时永久停药
  • 腹泻/结肠炎：排除感染后按症状分级处理
  • 肌炎或肌痛：依症状严重程度处理
  • 肺炎：按累及肺实质范围和症状处理
  • 心肌炎：按症状和心脏指标异常程度处理

妇科肿瘤患者常见irAEs

• 常见累及器官
  • 常见：皮肤、结肠、内分泌器官、肝、肺
  • 罕见：心血管系统、神经系统、肾脏、眼部
• 不同ICI的irAEs情况
  • CTLA - 4抑制剂：任意级别和严重irAEs发生率分别为77％和24%，致死率1.08%，多归因于结肠炎
  • PD - 1抑制剂：任意级别和严重irAEs发生率分别未提及，致死率0.36%，多归因于肺炎、肝炎等
  • PD - L1抑制剂：所有级别irAEs发生率在卵巢癌为16.8%，致死率0.38%，多归因于肺炎等
  • PD - 1/PD - L1抑制剂联合CTLA - 4抑制剂：严重irAEs发生率可高达55% - 60%，致死率1.23%，多归因于结肠炎等
• 不同妇科肿瘤irAEs表现
  • 卵巢癌：常见甲状腺功能减退和皮疹，CTLA - 4抑制剂常见腹泻、结肠炎等
  • 子宫颈癌：PD - 1抑制剂≥G3 irAEs发生率为5.1% - 11.4%，PD - 1/CTLA - 4双特异性抗体等有不同不良反应发生率
  • 子宫内膜癌：常见甲状腺功能减退、皮疹等，PD - 1抑制剂与抗血管生成药物联用有特定irAEs
• 常见累及器官：皮肤、结肠、内分泌器官、肝、肺等；罕见累及器官：心血管系统、神经系统、肾脏、眼部等
• 联合用药影响：ICI联合化疗可能增加irAEs，真实世界中联合用药需重视免疫性心肌炎和神经毒性
• 发生率与致死率：不同抑制剂irAEs发生率和致死率不同，CTLA - 4抑制剂发生率和致死率相对较高，心肌炎致死风险最高
• 不同癌种情况：卵巢癌、子宫颈癌、子宫内膜癌常见irAEs类型及发生率不同

常见irAEs分级与处理

输注反应

• G1：轻度短暂反应，继续ICI治疗，后续可考虑预处理
• G2：需治疗或中断输注，暂停ICI治疗，调整输注速度，对症治疗，后续预防性用药
• G3：反应持续或复发，需住院，暂停ICI治疗，症状恢复后考虑重启输注
• G4：危及生命，永久停用ICI治疗，进行高级生命支持治疗

皮疹

• G1：斑疹/丘疹区域＜10％BSA，继续ICI治疗，局部和口服药物处理
• G2：斑疹/丘疹区域占10% - 30％BSA，继续ICI治疗，加强药物治疗
• G3 - G4：斑疹/丘疹区域＞30％BSA，暂停ICI治疗，多种药物治疗，必要时会诊、活检及住院

瘙痒

• G1：轻微或局限，继续ICI治疗，口服和局部用药
• G2：剧烈或广泛，部分严重患者可考虑停用，加强止痒治疗，会诊
• G3：强烈或广泛，影响生活，暂停ICI治疗，多种药物治疗，会诊

甲状腺功能减退

• G1：无症状，继续ICI治疗
• G2：有症状，继续ICI治疗，补充甲状腺素，会诊
• G3 - G4：严重症状或危及生命，暂停ICI治疗，对症支持，会诊

甲状腺功能亢进

• G1：无症状，继续ICI治疗，有症状者用药缓解，复查TFT，会诊
• G2：有症状，需治疗，会诊
• G3 - G4：严重症状或危及生命，暂停ICI治疗，对症支持，会诊

肝脏毒性

• G1：GOT或GPT＜3倍正常值上限，继续ICI治疗，增加监测频率
• G2：GOT或GPT在3 - 5倍正常值上限，暂停ICI治疗，复查肝功能，口服泼尼松
• G3：GOT或GPT在5 - 20倍正常值上限，永久停用ICI，住院治疗，甲泼尼龙静脉滴注，会诊，必要时加用其他药物
• G4：GOT或GPT＞20倍正常值上限，永久停用ICI，住院治疗，甲泼尼龙静脉滴注，会诊，必要时活检、加药
• 其他：GPT或GOT升高＞G1且胆红素＞1.5倍正常值上限，永久停用ICI，住院治疗，甲泼尼龙静脉滴注，会诊，必要时加药

腹泻/结肠炎

• G1：无症状或1级腹泻＜4次/d，可继续ICI治疗，用药，检查，对症处理，监测病情
• G2：腹痛、2级腹泻4 - 6次/d，暂停ICI治疗，检查，用药，必要时加用其他药物
• G3 - G4：剧烈腹痛、大便习惯改变等，暂停或永久停用ICI，住院治疗，检查，用药，必要时加用其他药物

肌炎或肌痛

• G1：轻度症状或不伴疼痛，继续ICI治疗，评估肌力，监测指标，必要时用药
• G2：中度症状伴或不伴疼痛，影响使用工具能力，暂停ICI治疗，用药，监测指标
• G3：重度症状伴或不伴疼痛，影响生活自理能力，暂停ICI治疗，会诊，监测指标，甲泼尼龙静脉滴注

肺炎

• G1：无症状或局限，考虑暂停ICI治疗，检查，复查，根据影像学情况处理
• G2：出现新症状或症状恶化，暂停ICI治疗，会诊，检查，用药，复查，症状缓解后评估使用ICI
• G3：严重症状，永久停用ICI治疗，会诊，检查，用药，必要时加用其他药物，会诊
• G4：危及生命，紧急干预治疗

心肌炎

• G1：日常活动无症状或有可解释症状，中断免疫治疗，完善检查，必要时用药
• G2：日常活动引起轻微症状，停用ICIs，住院治疗，心电监护，完善检查，用药
• G3：日常活动引起明显症状，永久停用ICIs，重症监护，完善检查，用药，必要时安装起搏器，加用其他措施
• G4：症状严重无法耐受日常活动，同G3处理

常见irAEs类型及表现

输注相关反应

• 发生率：轻度可达25%，严重相对较低
• 处理要点：严格评估、规范预处理、严密监测及有效处理
• 发生率：轻度可达25%，多数可缓解
• 严重发生率低但危急，部分药物致1% - 3％患者永久停用
• 需规范管理

皮肤毒性

• 发生率：PD - 1/PD - L1抑制剂所致任意级别和严重皮肤毒性发生率分别为17% - 40％和＜5%
• 表现：皮疹、瘙痒、白癜风等多种情况
• 常见，多轻、中度，发生率分别为17% - 40％和＜5%
• 表现多样

胃肠道毒性

• 表现：腹泻、结肠炎、口腔溃疡、肛门病变等，累及部位及症状多样
• 常见，表现为腹泻、结肠炎等

内分泌毒性

• 表现：甲状腺功能异常、急性垂体炎等多种内分泌问题，不同症状对应不同功能异常可能
• 常见，包括甲状腺功能异常、垂体炎等
• 有相应症状及诊断方法

免疫性肺炎

• 表现：呼吸困难、咳嗽、发热、胸痛等，部分患者仅影像学异常
• 发生率：接受PD - 1/ PD - L1抑制剂治疗患者中肺炎发生率＜5%，≥G3肺炎发生率0 - 1.5%，真实世界研究中高达19%
• 高危人群：慢性阻塞性肺疾病、肺纤维化或现患肺部感染者
• 少见但致命，发生率＜5%，高危人群需注意

心血管毒性

• 发生率：心脏irAEs发生率＜1%，多在ICI治疗后第1个月
• 特点：进展迅速、致死率高，联合化疗发生率可能升高
• 表现：心肌炎、心包炎等，以心肌炎多见
• 发生率＜1%，致死率高，心肌炎多见

神经毒性

• 发生率：文献报道约1% - 3%，真实世界ICI联合化疗时明显增加
• 表现
  • 中枢神经系统毒性：脑炎/脑膜炎、垂体炎
  • 周围神经系统毒性：吉兰 - 巴雷综合征、重症肌无力、周围神经病
  • 神经肌肉接头及肌肉毒性：肌炎、横纹肌溶解
• 文献报道发生率约1% - 3%，联合化疗增加
• 按受累部位分类及表现

irAEs的处理原则

• 基线评估
  • 全面评估患者情况
  • 告知风险及宣教
  • 不推荐预防性用糖皮质激素
  • 全面评估患者情况，排查禁忌并助于判断irAEs
  • 不推荐预防性使用糖皮质激素
• 监测与随访
  • 治疗期间和结束后均需监测
  • 推荐随访时间
  • 监测包括治疗期间和结束后随访
  • 相关检查随访持续至治疗结束后1年，症状监测持续至2年
• 早期识别与处理
  • 根据分级分层处理
  • 糖皮质激素是主要治疗药物
  • 处理原则及注意事项
  • 结合用药史等诊断鉴别，按分级处理
  • 糖皮质激素是主要治疗药物，遵循“早期、足量、足疗程”原则
  • 考虑是否重启ICI治疗，遵循“个体化评估、多学科协作、严密监测”原则
• 再次治疗决策
  • 基于分级等因素个体化评估
  • 轻中度缓解后可考虑恢复，严重者建议永久停用

免疫治疗超进展问题及其处理

• 定义
  • 治疗后第1次评价时疾病进展等3条标准
  • ICI治疗后第1次评价时疾病进展或治疗失败时间＜2个月
  • 肿瘤生长速率>2倍
  • 肿瘤体积较基线增加＞50%
• 发生情况
  • 多发生于PD - 1/PD - L1抑制剂单药治疗初期
  • 与多种因素相关
  • 多发生于PD - 1/ PD - L1抑制剂单药治疗初期
  • 与高龄、肿瘤局部复发等因素相关
• 处理
  • 停止免疫治疗
  • 尝试化疗挽救治疗
  • 出现HPD推荐立即停止免疫治疗，可尝试化疗

免疫检查点抑制剂应用的注意事项

• 特殊人群使用注意事项
  • 合并自身免疫病患者：多学科诊疗评估，定期评估，谨慎使用，密切监测，减量激素
  • 体弱、高龄患者：体弱患者获益有限，高龄患者可使用，老年患者慎用CTLA - 4抑制剂
  • 骨髓、器官移植和长期使用激素者：移植患者谨慎使用，多学科讨论，长期用激素者不建议使用
  • 感染性疾病患者：HIV感染者多学科指导下可使用，肝炎患者按条件使用，结核患者排除结核后使用
  • 免疫接种：ICI治疗前后可用灭活疫苗，不接种活疫苗
  • 妊娠与哺乳期：孕妇不推荐使用，哺乳期按不同药物停止哺乳，育龄期严格避孕
  • 合并高血压、心脏病及精神性疾病患者：与专科医师和药师讨论调整合并用药方案
  • 合并自身免疫病患者：慎重使用，部分可考虑，需密切监测
  • 体弱、高龄患者：体弱患者谨慎使用，高龄患者可使用，CT - LA - 4抑制剂老年患者慎用
  • 骨髓、器官移植和长期使用激素者：移植患者谨慎使用，长期用激素者不建议使用
  • 感染性疾病患者
    • HIV感染者：多学科指导下可接受治疗，继续抗病毒治疗
    • 肝炎患者：HBV、HCV感染处理不同
    • 结核相关：有结核病史等需排查后治疗，活动性结核不建议
  • 免疫接种：治疗前后可用灭活疫苗
  • 妊娠与哺乳期：不推荐妊娠期使用，建议育龄期避孕
• ICI更换：一般不建议更换，可能增加irAEs发生率
• irAEs多学科管理团队建立及全程管理：成立多学科团队，制定流程，培训人员，科普教育
• 一般不建议更换
• 更换可能情况及影响
  • 从PD - 1抑制剂换为CTLA - 4抑制剂：疗效改变不大，增加G3~G4 irAEs发生率

哺乳期女性用药

• ICI治疗期间和末次给药后禁哺乳时间
  • 通用建议：至少5个月（美国NCCN指南）
  • 不同药物差异
    • 帕博利珠单抗和纳武利尤单抗：无法排除对婴儿和新生儿风险，停止哺乳或治疗
    • 特瑞普利单抗和卡瑞利珠单抗：治疗期间和末次给药后至少2个月停止哺乳
    • 信迪利单抗：至少5个月停止哺乳

合并症患者合理用药

• 基础用药可能致自身免疫性疾病
  • 相关药物：抗心律失常药、抗高血压药等
• 建议
  • 与专科医师及临床药师联合讨论调整用药方案

irAEs管理

• 多学科管理团队建立
  • 组成：肿瘤、非肿瘤、药理、护理专业
• 管理流程及措施
  • 制定规范防治、会诊抢救、监测和随访流程
  • 医护人员培训学习
  • 患者及家属科普教育与沟通

小结

• 治疗应用：可用于多种妇科肿瘤治疗，不同肿瘤疗效有差异
• 优势人群筛选：筛选治疗优势人群至关重要
• 联合治疗：与其他治疗联合可提高疗效
• 疗效评估：疗效评价有特殊性，需合理评估
• 不良事件：伴有irAEs，需加强评估和处理
• ICI治疗应用情况
  • 适用情况：后线治疗、一线治疗、同步放化疗联合治疗
  • 不同肿瘤疗效
    • 子宫内膜癌和子宫颈癌：疗效显著
    • 卵巢癌：疗效较差
    • 复发/耐药滋养细胞肿瘤：部分患者疗效显著
• 治疗要点
  • 筛选优势人群重要
  • 联合治疗可提高疗效
  • 严格掌握适应证，排除禁忌证，考虑推荐级别
• 疗效评价
  • 存在特殊效应：延迟效应、混合效应等
  • 需合理评估
• 不良事件
  • irAEs特点：累及全身，不良事件谱独特
  • 应对措施：加强基线检查评估，提前预防，早期诊断、全程监测、恰当处理

获批上市的ICI妇科肿瘤适应证

• 帕博利珠单抗
  • 化疗后疾病进展的CPS ≥1的复发及转移性子宫颈癌患者
  • 既往含铂化疗后或治疗中疾病进展的晚期或复发性dMMR的成人子宫内膜癌患者
  • 联合仑伐替尼用于接受过全身治疗且不适合根治性手术或放疗的晚期非MSI - H或非dMMR的子宫内膜癌患者
  • 联合仑伐替尼用于含铂化疗进展且不适合根治性手术或放疗的晚期或复发性子宫内膜癌患者
  • 与含铂化疗联用，加或不加贝伐珠单抗，一线治疗肿瘤表达PD - L1 (CPS ≥1）的持续性、复发性或转移性子宫颈癌患者
  • 联合放化疗用于FIGO 2014 III ~IVA期宫颈癌患者
  • 联合标准化疗（卡铂和紫杉醇）治疗晚期或复发性子宫内膜癌患者
• 卡度尼利单抗
  • 既往接受含铂化疗治疗失败的复发性或转移性宫颈癌患者的治疗
  • 联合紫杉醇和铂类化疗药物联合或不联合贝伐珠单抗用于持续、复发或转移性宫颈癌的一线治疗
• 赛帕利单抗：化疗后疾病进展的CPS ≥1的复发及转移性子宫颈癌患者
• 索卡佐利单抗：铂治疗失败的复发或转移性宫颈癌
• 度伐利尤单抗
  • 联合卡铂和紫杉醇，随后度伐利尤单抗单药治疗错配修复缺陷（dMMR）的晚期或复发性子宫内膜癌成人患者
  • 联合卡铂和紫杉醇，随后用度伐利尤单抗加奥拉帕利用于pMMR晚期或复发性子宫内膜癌患者
• dostarlimab - gxly：联合卡铂和紫杉醇，随后单药dostarlimab - gxly，用于晚期或复发性子宫内膜癌的成人患者
• 恩朗苏拜单抗：既往接受含铂化疗失败的复发或转移性宫颈癌
• 艾帕洛利托沃瑞利单抗：既往接受含铂化疗失败的复发或转移性宫颈癌患者的治疗
• 贝莫苏拜单抗：联合盐酸安罗替尼胶囊，用于既往系统性抗肿瘤治疗后失败且不适合进行根治性手术治疗或根治性放疗的非MSI - H或非dMMR的复发性或转移性子宫内膜癌
• 信迪利单抗：与呋喹替尼联合用于既往系统性抗肿瘤治疗后失败且不适合进行根治性手术治疗或根治性放疗的晚期pMMR子宫内膜癌患者
• 卡瑞利珠单抗：联合苹果酸法米替尼用于既往接受含铂化疗治疗失败但未接受过贝伐珠单抗治疗的复发或转移性宫颈癌患者